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早在室町幕府统治时期，越后守护上杉家与府中长尾家之间是有着千丝万缕的关系。
在南北朝之时，室町幕府的首任征夷大将军足利尊氏就派遣自己的从兄弟上杉宪显（山内上杉家之祖）率军进入北陆道诸国讨伐南朝方的势力。
上杉宪显也因功获任关东执事（关东管领）的役职，负责辅佐镰仓公方管理整个关东；另一方面，上杉一族又分别担任了东国各地的守护职，控制地方。
关东管领的主要职责是辅佐镰仓公方在其治内的政务。具体事务有三项：第一，根据镰仓公方出具的御教书发出奉书和施行状（室町时代专指免除段钱和授予守护不入特权的文书）；第二，担任镰仓公方及其治内诸侯与室町幕府的交流中介；第三，受理镰仓公方所领收入的有关诉讼，并选定镰仓公方下属机构的管理人员。
可关东管领的权力来源不是镰仓公方，而是在京都的征夷大将军。
在南朝天授五年、北朝康历元年（1379年）发生的“康历之变”中，受镰仓公方足利氏满之命上洛的上杉宪方就是在伊豆获得当时的征夷大将军足利义满任命他为关东管领的御内书后，返回镰仓，迫使足利氏满取消了上洛干预幕府的计划。
在足利义满仿照公家的五摄家（有资格担任摄政关白一职的近卫、九条、鹰司、一条、二条五家）、七清华（地位仅次于五摄家、有资格担任太政大臣的久我家、三条家、西园寺家、德大寺家、花山院家、大炊御门家和今出川家。江户时代又增加了醍醐和广幡家两家家）家格设立的三职（担任室町幕府管领一职的细川京兆家、斯波武卫家和畠山吾家三管管领家）七头（担任室町幕府侍所所司的四职，即丹后一色氏、但马山名氏、播磨赤松氏和北近江京极氏四家，以及担任侍所头人的美浓土岐氏、担任政所执事的山城伊势氏和担任关管领的上上杉氏。）中，关东管领上杉氏就名列七头之一。
在这种一仆二主制的结构下，关东管领就成了室町幕府遏制镰仓府的第一道关口。
其中，山内上杉家（上杉氏一门总领）世袭上野和伊豆守护，有时兼任相模守护、武藏守护；扇谷上杉家世袭武藏守护，有时兼任相模守护；越后上杉家世袭越后守护；犬悬上杉家世袭上总守护。因此，镰仓公方在关东八国行使权力时，必须要依靠上杉一族的支持。
为上杉家笔头重臣的长尾一族是出自相模国镰仓郡长尾乡，该地的御灵宫更是长尾一族祭祖的地方。
长尾景忠（白井长尾家、足利长尾家之祖）为上杉宪显的重臣，也随上杉宪显一同进入越后，并转战北陆道诸国以及关东八国，立下了赫赫战功，甚至还因此被足利尊氏许可使用二引两的旗印。
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